1　美国的病例报告
2001 年6 月, 美国免疫接种实施咨询委员会(AC IP) 接到报告, 在17D 黄热病疫苗(YEL ) 接种者中发生7 例YEL 相关的嗜内脏病(YEL 2AVD, 以前称多器官系统衰竭症)。为此,AC IP 建议加强对不良反应的监测, 并发表了有关YEL 的最新AC IP 报告。这份报告概述了初步的监测结果, 包括2 例新的疑似YEL 2AVD 和4 例疑似YEL 相关的嗜神经病(YEL 2AND, 以前称疫苗接种后脑炎)。虽然YEL 对进入疫区的旅行者仍是必要的, 但这些结果强调了对该疫苗继续加强监测和及时对YEL 相关疾病进行临床评价的必要性。
在美国疫苗不良反应报告系统(VA ERS) 接受疫苗接种后的不良反应报告。美国对YEL 不良反应加强监测始于2001 年6 月, 包括要求持证的YEL 接种诊所的卫生保健工作者报告, 并复查所有在时间上与YEL 相关的发热病例报告, 即疫苗接种后30天内发病的病例。在2001 年6 月20 日到2002 年8 月31 日期间共接到117 例YEL接种后的不良反应报告, 而2000 年至2001年同期则为104 例。117 例中6 例呈现与YEL 2AND 或YEL 2AVD 相一致的严重不良反应。6 例病例均在美国接种17D YEL , 且全部需住院治疗, 但恢复良好, 没有任何后遗症。首例不良反应病例报告于2001 年5 月,症状较轻, 但按AC IP 加强监测系统监测后则重新归入严重病例。
2　CDC 的评价意见
AC IP 报告报道了在美国发生的可能与17D YEL 相关的2 例YEL 2AVD 和4 例YEL 2AND 新病例。YEL 2AND 作为疫苗相关的不良反应已认识多年, 但自1945 年对生产用毒种批进行标准化后其不良反应的发生率已大大下降。此后, 全球报道了包括美国7例病例在内的27 例YEL 2AND。而YEL 2AVD 近年来才被认识, 自1996 年以来, 包括美国6 例在内, 全球已报告12 例。
AC IP 报告报道了美国首例年龄< 50 岁的YEL 2AVD 病例。全球报道的12 例中5例< 50 岁, 与以前报道的YEL 2AVD 病例相同, 疫苗接种后1～ 6 天出现症状。而4 例YEL 2AVD 中2 例于疫苗接种后13～ 23 天发病。
黄热病(YF) 是由YF 病毒引起的人类发热性疾病, 能逐渐造成肝肾功能衰竭, 并可因血小板和凝血异常而导致出血。在灵长类动物和鼠类, YF 病毒还可引起脑膜脑炎。YEL 是含17D 疫苗株的活病毒制品, 而17D株是由野毒株经多次传代减弱其嗜神经性和嗜内脏性而保留其免疫原性所制成的。核酸序列分析显示, YEL 2AVD 和YEL 2ADN 可能是宿主对17D 疫苗株的异常应答, 而非疫苗株回复至野毒型。
已有的神经病的病例证据表明, 17DYEL 很可能是疾病的原因。4 例患者在疫苗接种后不久发病, 而且在脑脊液中有高水平的YF 特异性IgM 抗体。然而, 在这些患者中YEL 相关病毒的病毒分离为阴性, 或因无合适的样本而未进行病毒分离。脑脊液IgM的存在可能是由于接种产生的血清抗体穿过发炎的血脑屏障所致, 但因IgM 抗体分子较大, 这是不可能的。2 例内脏受累的患者亦发生在时间上与YEL 相关的疾病, 其临床特征与其他报道的YEL 2AVD 病例相似, 进行广泛的诊断检查以排除其他感染性和非感染性病因。然而, 尽管病人出现多脏器系统衰竭,但所有病人均存活, 因而无法获得组织标本进行检查。
加强监测有助于确诊其他疑似YEL 2AVD 和YEL 2AND 病例。这些结果表明, 继续加强监测、及时进行临床评估、对YEL 接种后严重不良反应进行精确的危险性评估是必须的。鼓励临床医生及时向VA ERS 报告所有出现嗜内脏和嗜神经病疑似症状的患者或体温≥38. 5℃持续24 小时以上且YEL 接种后30 天内发病的患者。可能需要补充临床资料及有用的临床、尸检资料或残留的疫苗样品, CDC 将对这些样品进行病毒学和免疫组织化学研究。
由于YF 感染的潜在严重性, 因此建议到YF 流行国家旅行的≥9 月龄的人群接种YEL。近来在未接种疫苗而去非洲撒哈拉沙漠附近和南美YF 流行区旅行的美国和欧洲旅行者中, 已有因YF 而导致的死亡。为了降低YEL 相关疾病的危险性, 卫生保健工作者应只给计划到YF 正在流行或有流行传播史的地区旅行的人群提供疫苗。
3　YEL 的生产规程
3.1　现行规程
在YEL 生产时, 通过检测原始种子批和主种子批在灵长类动物中的嗜内脏性和神经毒力来确定安全性。各批制品和参考病毒同时注射到一组恒河猴或食蟹猴的额叶来评估嗜神经性。以定量注射的灵长类动物在不同时间的病毒血症来评价嗜内脏性。每一生产批的合并液不必进行同样的试验。
3.2　今后策略
7 名接种者YEL 病毒的广泛扩散证明对每批合并的原液进行嗜内脏和神经毒力试验是正确的。
在注射YEL 的灵长类动物中枢神经中的组织病理学评估能解决识别部位和目标区, 这些区域为各种具有不同再现性和易感性的部位。显微镜观察能排除很少被17D 影响的空区(spared area)。这很可能是错的, 因为任一空区都可能支持减毒作用改变或降低的17D YF 病毒准种的选择性复制。对灵长类动物神经组织的分子研究( 包括原位PCR) 能找到准种复制的基因座, 这些准种可在任一核苷酸位点发生多形性突变, 包括任一氨基酸的替换。
4 仓鼠作为YF 病毒的实验动物
现在尚无有关野型或疫苗型YF 病毒在仓鼠中的嗜神经性实验资料, 但是仓鼠最有可能成为YF 病毒的合适实验动物。仓鼠腹腔注射YF 病毒株能产生高滴度的病毒血症和血凝抑制抗体。YF 病毒感染仓鼠的肝、脾和肾上腺的临床和病理特征与实验性YF 病毒接种猴和致死性YF 感染病人相同。由于仓鼠比猴便宜且具有高滴度的病毒血症, 所以用仓鼠替代猴应是理所当然的。将17D YEL 的种子批、产品批和参考品批接种仓鼠是必要的。通过临床观察和死后大脑及脊髓研究可确定仓鼠是否适用于监测YEL 相关的中枢神经系统的机能和组织病理学改变。
5　结语
在美国通过设计加强监测程序来改进危险性评估及使YEL 相关的预期衰竭组织病理学资料更加完善, 从而发现了YEL 与多脏器系统衰竭相关。修改疫苗生产规程应与在无YF 流行国家中的监测计划同步进行。而且, 在年发病数千例的流行区监测疫苗为公众提供的效力至关重要。在尼日利亚, 首都拉各斯的疫苗储藏点和免疫接种中心的疫苗效力能达到规定的病毒滴度, 而在奥约Osuan地区的疫苗效力则比规定的水平低0. 16log～ 0. 22log。稳定是解决疫苗质量差的最佳方法。实验性加入p irodavir 和重水能使脊髓灰质炎活疫苗最低限度地保持稳定,其病毒RNA 和衣壳能耐42℃高温达10 小时之久。因此, 安全稳定的YEL 是预防YF发病和死亡的最有价值的武器。

来源：国外医学预防诊断治疗用生物制品分册2004 年2 月第27 卷第1 期